一文读懂 黑色素瘤的（新的）辅助治疗

比利时临床财务管理研究工作所的 van Zeijl 近期对阿兹海默的（新的）主要用途外科切除术展开了系统会概述，篇文章发同上在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有数万人临死于阿兹海默，其发患病率仍急剧增长，以外 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年增重分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年增重为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，切除术仍是外科切除术的基石，但也许加以改进术式，意味著采用切除术都较难进一步提更高增重，需更进一步利用主要用途外科切除术手段。

系统会靶向外科切除术和抗病毒疗法已被得出结论有效地，研究工作者链接了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除术阿兹海默的涉及 II/III 期动物模型，以指标（新的）主要用途外科切除术对替代性阿兹海默的。

主要用途外科切除术

主要用途外科切除术的动物模型主要集中都在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年增重 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，均动物模型针对替代性 II 期患儿或 IV 期患儿。外科切除术方式最主要转化疗、抗病毒外科切除术、介导、疫苗接种、抑制 CTLA-4 抗病毒中都间体、抑制 PD-1 抗病毒中都间体、BRAF 和 MEK 肽（详见图 1）。

图 1 阿兹海默系统会外科切除术的发展

1． 转化疗

尽管中都间体率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是结核阿兹海默的标准外科切除术方案，中都位适应环境为 5.6～11 月。由于既往研究工作样本量相当大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 抗病毒外科切除术

抗病毒疗法是通过其会患儿病原体会、增强抗病毒可不答来对抑制结核病，技术的发展发展前景较差。由于阿兹海默是抗病毒原性强悍的结核病之一，近数十年该领域研究工作国际上， 1995 年介导 a（IFNa）被审批常用主要用途外科切除术，2011 年开始抗病毒检查点肽逐渐兴起，这些抗病毒疗法有极低的中都间体率、极短的无患病适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 介导

IFNa 外科切除术中叶阿兹海默的效果并未给与得出结论，FDA 审批 IFNa 常用主要用途外科切除术是基于 1995 美国西北部协作组的一项随机印证 试验（RCT），该试验辨识更高剂量 IFNa 必需极短无复暴发存（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量一般来说相当大（n = 280）且研究工作辨识抑制生素毒素不强。之后的 RCTs 和其他研究工作都并未得出结论 IFNa 能极短远期无转移适应环境（DMFS）和 OS。

该抑制生素存在争议的另一个或许就是其不堪重负的毒素关键作用不堪重负减缓了患儿的适应环境密度。未来研究工作可不己任识别受益于 IFN 外科切除术的亚组老年人，以避免无获益老年人做不必要的外科切除术。以外发掘出PET（IFN-a-2b）却是能极短 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

同上 1 正在展开或已顺利展开的替代性阿兹海默主要用途外科切除术的 III 期动物模型

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b印证检视性研究工作西端OS, RFS, QoL, 毒素静止状态R顺利展开时间段20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹他汀

印证1年更高剂量私营转化IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 毒素

静止状态

C

顺利展开时间段

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

处置

3 年伊匹他汀

印证

CPA

西端

OS, RFS, QoL, 毒素

静止状态

F

顺利展开时间段

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母他汀

印证

1 年更高剂量私营转化 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 毒素

静止状态

R

顺利展开时间段

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

处置

1 年帕母他汀

印证

CPA

西端

OS, RFS

静止状态

R

顺利展开时间段

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹他汀和CPA匹配纳武他汀

印证

1 年纳武他汀和CPA匹配伊匹他汀

西端

OS, RFS

静止状态

C

顺利展开时间段

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

印证

CPA

西端

OS, RFS, QoL, 可靠度

静止状态

C

顺利展开时间段

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

处置

1 年将近迪罗尼或曲美替尼

印证

CPA

西端

OS, RFS, 可靠度

静止状态

C

顺利展开时间段

2018

#

R-召募，C-关闭，F-顺利展开，PEG-PET转化，IFN-介导，

OS-总适应环境，RFS-无复暴发存，QoL-适应环境外科切除术

2) 疫苗接种

阿兹海默疫苗接种可其会间歇性的抗病毒中都间体以阻止转移。阿兹海默淋巴细胞同上将近各不相同的涉及抑制原，最令人满意的疫苗接种是能包含所有涉及抑制原外抑制原递呈淋巴细胞（APC）识别并其会更进一步的抗病毒可不答。20世纪抑制原异质性和其会的抗病毒抑制一般来说较弱，此时疫苗接种也许更好地发挥关键作用。

能用暂时性淋巴细胞造成了的疫苗接种是典型的形体外科切除术，但提纯这些疫苗接种耗时推移，这给同种同义疫苗接种的技术的发展留下了空间。既往动物模型辨识以外的同种同义疫苗接种的欠佳，有些甚至也许有害，而暂时性疫苗接种发展前景较差，2014 年 Wilgenhof 等能用暂时性树突状淋巴细胞（DC）外科切除术 III/IV 期术后患儿，6.4 年中都位随访期过后有 1/3 患儿无患病适应环境且更高将近 50% 的患儿活。

3) 抑制 CTLA-4 抗病毒中都间体

淋巴细胞毒素 T 淋巴细胞涉及抑制原 4（CTLA-4）是抗病毒检查点激素肽，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 淋巴细胞特性，进而削弱患儿自身的抗病毒中都间体。伊匹他汀可以阻断 CTLA-4 关键作用，促使 T 淋巴细胞活转化和凋亡。临床医师需警觉伊匹他汀的副关键作用，最罕见的不良中都间体最主要腹泻、胃炎、内分泌系统会选择性（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度劳累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均辨识伊匹他汀特别是在提更高 III-IV 期患儿中都位 OS，28.5% 的患儿疾患病给与了压制。因此欧洲各国制剂该委员会（EMA）于 2011 年审批伊匹他汀常用 III 和 IV 期不能不切除术阿兹海默患儿的外科切除术。以外有数项动物模型仍在展开，以研究工作各不相同剂量伊匹他汀针对各不相同已确定患儿的。

4) 抑制 PD-1 抗病毒中都间体

比如说临死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相近，也是淋巴细胞颗粒的 T 淋巴细胞共抑制激素。正常组织中都 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后必需抑制过分的抗病毒可不答，维持抗病毒耐受。阿兹海默淋巴细胞同上将近 PD-L1 必需抑制 T 淋巴细胞活转化和凋亡，抑制 PD-1 抗病毒中都间体必需阻断这一关键作用。

相比伊匹他汀，抑制 PD-1 抗病毒中都间体的副关键作用较少暴发但毒素相当，主要的副关键作用最主要腹泻、胃炎、糖尿病甚至肝衰竭、内分泌疾患病、原发性、肾特性减退以及红斑、瘙痒症等皮揣毒素中都间体。

2015 年 EMA 审批抑制 PD-1 抗病毒中都间体纳武他汀和帕母他汀常用外科切除术不能不切除术的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，同年 FDA 审批联合技术的发展纳武他汀和伊匹他汀外科切除术中叶阿兹海默。研究工作得出结论纳武他汀特别是在提更高 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项涉及动物模型比较抑制 PD-1 抗病毒中都间体与抑制 CTLA-4 抗病毒中都间体或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 抗病毒中都间体常用可切除术中叶阿兹海默患儿的，以外试验仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 肽

约 50% 的阿兹海默患儿存在 BRAF 凋亡，凋亡与日照有关。其会的糖类激酶 BRAF 通过其会丝裂原活转化磷酸化（MAPK）路中都在淋巴细胞凋亡中都发挥极其重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 路中都下游的色氨酸激酶。

研究工作辨识 BRAF 肽威罗菲尼和将近迪罗尼必需归因于 III-IV 期 BRAF 凋亡的患儿造成了浓烈的可不答，但 6～8 月后患儿会显现青霉素和疾患病进展，这种青霉素均是由于 BRAF 再其会或 MEK 凋亡（详见图 2）。

联合技术的发展 BRAF 肽和 MEK 肽必需极短 PFS 和 OS，增加中都间体率。罕见的抑制生素选择性最主要腹水、劳累、脱发、头痛和腹泻，BRAF 肽还能归因于揣侵害，如红斑、光敏、过分1]，甚至皮揣。

图 2 BRAF 肽暴发青霉素的原理

新的主要用途外科切除术

新的主要用途外科切除术不仅能改善对等的预后，还能提更高切除术切除术率和暂时性压制率，其必需通过监测中都间体和术后患病理展开指标，对新的主要用途外科切除术不可不答的患儿可以改用更合适的处置。替代性阿兹海默的新的主要用途外科切除术还处在20世纪阶段，以抗病毒外科切除术为主，最主要介导、抑制 CTLA-4 抗病毒中都间体、抑制 PD-1 抗病毒中都间体、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，涉及动物模型仍在展开中都。

（T-VEC 是一种溶瘤患病毒，2016 年被审批常用外科切除术中叶阿兹海默。T-VEC 必需在淋巴细胞中都复制并性刺激这些淋巴细胞造成了粒淋巴细胞-巨噬淋巴细胞高井性刺激因子（GM-CSF），当这些淋巴细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）主要用途外科切除术在中叶阿兹海默的较差引起了国际上的注意，大家都在翘首期待 III 期动物模型的验证结果，鉴于前期试验检视到的不良事件不堪重负影响患儿生活密度，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应环境密度的指标。

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主编： 汪宇慧